I. Pregled
Embalažni sistem je skupek vseh komponent ovojnine, ki vsebujejo in ščitijo farmacevtski izdelek, vključno s komponentami ovojnine, ki pridejo v neposreden stik z zdravilom, in komponentami sekundarne ovojnine. Ta tehnična navodila se uporabljajo predvsem za pakirne sisteme za vbrizgavanje kemikalij. Sistem embalaže za injekcije mora biti sposoben ohraniti celovitost vsebine izdelka in hkrati preprečiti vdor mikrobov.
Celovitost embalaže, znana tudi kot celovitost zapiranja vsebnika, se nanaša na sposobnost embalažnega sistema, da prepreči izgubo vsebine, vdor mikrobov in vstop plinov (kisika, zraka, vodne pare itd.) ali drugih snovi, da se zagotovi da zdravilo še naprej izpolnjuje zahteve glede varnosti in kakovosti.test celovitosti paketa, ali test celovitosti zapiranja vsebnika, CCIT, je test puščanja embalaže (vključno s fizikalno-kemijskimi ali mikrobiološkimi preskusnimi metodami), ki zazna kakršno koli razpoko ali šiv, od katerih lahko nekateri določijo velikost in/ali lokacijo puščanja.
To tehnično navodilo je sestavljeno s sklicevanjem na ustrezne domače in mednarodne tehnične smernice in standarde, s poudarkom na izbiri in validaciji inšpekcijskih metod tesnjenja za sisteme embalaže za injiciranje, s ciljem olajšati raziskave in vrednotenje kemičnih injektorjev na tej stopnji.
Priprava teh tehničnih navodil temelji na trenutnem poznavanju problematike in se bo revidirala in izboljševala z nenehnim izboljševanjem ustreznih predpisov in izboljševanjem tehničnih zahtev raziskav zdravil.
II. Splošni premisleki
Glavne vrste puščanja v embalažnih sistemih za vbrizgavanje vključujejo: 1) vdor mikrobov; 2) pobeg droge ali zunanji vdor tekočine/trdne snovi; in 3) sprememba vsebnosti prostornine nad prostorom, npr. izguba inertnega plina nad prostorom, motnje v vakuumu in/ali vstop zunanjega plina.
Zahteve glede kakovosti tesnjenja sistema pakiranja za vbrizgavanje je mogoče razdeliti na: 1) potrebo po ohranjanju sterilnosti in vsebnosti komponent izdelka, ne da bi ohranili prostornino prostora; 2) potreba po ohranjanju sterilnosti, vsebnosti komponent izdelka in volumna prostora nad vrečo; 3) zahteva po ohranjanju sterilnosti večodmerne embalaže, to je po odprtju embalaže, da se prepreči vdor mikrobov in uhajanje zdravil med uporabo. Raziskave v zvezi z zapiranjem sistema pakiranja za vbrizgavanje je treba izvesti v skladu z značilnostmi izdelka.
Sposobnost tesnjenja embalažnega sistema za injiciranje izpolnjuje zahteve, kar običajno pomeni, da je embalažni sistem uspešno prestal ali lahko prestane preizkus mikrobioloških izzivov. Širok pomen pomeni, da ni puščanja, ki bi vplivalo na kakovost zdravila. Na podlagi znanstvenih študij in ocene tveganja je treba določiti največje dovoljene meje puščanja ob upoštevanju sestave in sestave embalaže, vsebine izdelka in okolja, ki mu je izdelek lahko izpostavljen v svojem življenjskem ciklu. Šteje se, da je embalažni sistem dobro zaprt, če njegovo puščanje ne presega največjega dovoljenega (največja dovoljena meja puščanja, MALL).
Tesnjenje embalažnega sistemaraziskave se začnejo v fazi razvoja izdelka in se nadaljujejo v celotnem življenjskem ciklu izdelka. (1) v zgodnji fazi razvoja izdelka je treba izbrati sistem tesnjenja embalaže in nadzor kakovosti, vključno z viri sistema sestavnih delov embalaže, fizičnimi indikatorji, velikostjo komponent, ujemanjem itd.; (2) razvoj proizvodnega procesa, bodite pozorni na ključne procesne korake in ključne procesne parametre, povezane s tesnostjo raziskav in nadzora; (3) razvoj in potrjevanje inšpekcijskih metod tesnjenja, bodite pozorni na izbiro metode in občutljivost, metoda mora biti (4) stabilnost zgodnjega in poznega zunaj drugih časovnih točk se lahko uporablja preskus tesnjenja embalaže sistema kot alternativa aseptičnemu pregledu; (5) vzpostavitev inšpekcijskih in nadzornih ukrepov za tesnjenje sistema embalaže v komercialni proizvodnji, bodite pozorni na zbiranje in kopičenje podatkov o preskusu puščanja in tesnjenja, koristnih za odkrivanje in izogibanje operativnim odstopanjem, ki poškodujejo tesnjenje embalaže; (6) spremembe zdravila po trženju lahko vplivajo na tesnjenje embalaže (6) spremembe zdravila po trženju lahko vplivajo na tesnilo embalaže, je treba razmisliti o ponovnem vrednotenju in ponovnem preverjanju tesnjenja sistema pakiranja.
Ⅲ. preverjanje raziskav tesnjenja embalažnega sistema in upravljanje življenjskega cikla
1, Izbira dizajna sistema tesnjenja embalaže
Izbira oblikovanja embalaže izdelka mora temeljiti na zahtevah glede kakovosti zdravila za injiciranje (kot sta sterilnost izdelka in vzdrževanje prostora nad glavo), ob upoštevanju vsebine izdelka, proizvodnega procesa, zahtev glede stabilnosti, okolja za shranjevanje in distribucijo, in končno uporabo izdelka. Določite obliko embalaže, izberite komponente embalaže in vzpostavite stroge standarde nadzora fizičnih indikatorjev, dimenzij in odstopanj komponent, ujemajočih se zahtev itd.
2, razvoj in validacija procesa izdelka
Faza razvoja proizvodnega procesa se mora osredotočiti na ključne dejavnike, ki vplivajo na tesnjenje embalaže, kot so ključni koraki, procesni pogoji, proizvodne linije in zgodovinske izkušnje tega embalažnega sistema.
Treba je potrditi možnost tesnjenja embalažnega sistema za vbrizgavanje. Za zagotovitev dokazov o celovitosti pečata pod najstrožjimi pogoji se običajno izdelajo validacijski vzorci za simulacijo najslabših pogojev postopka. Testni vzorci morajo vključevati vzorce, izdelane v simuliranih najslabših možnih procesnih pogojih, in upoštevati tudi vpliv skladiščenja, prevoza, uporabe itd. izdelka na tesnost embalažnega sistema. Namen razvoja embalaže in kasnejše validacije je zagotoviti uporabo zanesljivih procesov, pod določenimi delovnimi parametri, nadaljnjo proizvodnjo zanesljive kakovosti, embalažo, ki ustreza zahtevam izdelka.
3, izbira metod pregleda tesnjenja embalaže
Inšpekcijski pregled tesnjenja embalaže mora upoštevati vrsto embalaže, pričakovane zahteve glede nadzora, značilnosti samega zdravila, proizvodni proces in različne faze življenjskega cikla zdravila, skupaj z občutljivostjo in uporabnostjo metode pregleda, ki temelji na tveganju ocena, izbira ustreznih metod pregleda tesnjenja.
Metode pregleda tesnjenja so razdeljene v dve kategoriji: deterministične metode in verjetnostne metode.
Naslednja tabela navaja običajne metode pregleda tesnjenja za referenco.
Kategorija | Metoda testiranja | splošna uporaba | Mejna raven zaznave pokritosti literature | Kvantitativno/kvalitativno |
Probabilistični pristop | Metoda mikrobnega izziva (potopitvena ali aerosolna metoda) | Embalaža mora biti sposobna vzdržati potopljene pogoje, lahko zahteva orodja za omejevanje širjenja ali premikanja mehke embalaže in se lahko uporablja za polnjenje medija; običajno uporablja za preverjanje tesnila paketa. | 4. stopnja | Kakovostno |
Barvna vodna metoda | Mora biti sposoben prenesti potopitev in lahko zahteva orodja za omejevanje širjenja ali premikanja mehkega paketa. Primerno predvsem za tekoče formulacije. | 4. stopnja | Kvalitativno ali kvantitativno | |
Metoda sproščanja zračnih mehurčkov | Embalaža s prostorom nad glavo mora prenesti potop, majhna prostornina, manj kot nekaj litrov | 4. stopnja | Kakovostno | |
Deterministični pristop | Visokonapetostna metoda praznjenja | Izdelek ima določeno prevodnost, medtem ko so komponente embalaže relativno neprevodne in izdelek ni vnetljiv | 3. stopnja | Kvantitativno |
Laserski prostor za glavo Metoda analize | Prozorna embalaža: izdelki, ki zahtevajo nizko vsebnost kisika ali ogljikovega dioksida v prostoru; izdelki, ki zahtevajo nizko vsebnost vodne pare; izdelki z nizkim notranjim pritiskom embalaže | 1. stopnja | Kvantitativno | |
Metoda množične ekstrakcije | Embalaža z zgornjim zrakom ali napolnjena s tekočino | 3. stopnja | Kvantitativno | |
Metoda padca tlaka | Z vrhunsko zračno embalažo | 3. stopnja | Kvantitativno | |
Metoda vakuumskega razpada | Embalaža z zgornjim zrakom ali napolnjena s tekočino | 3. stopnja | Kvantitativno |
a Sklicevanje na ustrezne domače in mednarodne smernice daje podatke o stopnji uhajanja plina in ustrezni velikosti odprtine za uhajanje, korespondenca je v teoriji približno enakovredna in ne absolutna. Specifične vrednosti se razlikujejo glede na embalažo izdelka, instrumente za testiranje, parametre testne metode in pripravo testnega vzorca.
Razmerje med hitrostjo puščanja plina in velikostjo puščajoče odprtine
Mejna raven zaznavnosti poročila o literaturi | Stopnja uhajanja plina (std·cm3/s) | Velikost uhajajoče odprtine (μm) |
1. stopnja | <1.4 ×=""> | <> |
2. stopnja | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
3. stopnja | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
4. stopnja | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
5. stopnja | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
6. stopnja | > 0.36 | > 50.0 |
Metode pregleda tesnjenja po možnosti lahko zaznajo največjo dovoljeno mejo puščanja deterministične metode izdelka, občutljivost metode itd., da se preveri. Če občutljivost metode ne more doseči ravni največje dovoljene meje puščanja izdelka ali največja dovoljena meja puščanja izdelka ni jasna, je priporočljivo, da vsaj dve metodi (ena od teh je priporočljiva za mikrobni izziv) metoda) uporabiti za študijo tesnilnosti, izvesti pa je treba tudi primerjalno študijo občutljivosti obeh metod. Metodo mikrobnega izziva je treba vzpostaviti ob upoštevanju vrste mikroorganizma, koncentracije bakterijske raztopine, vrste medija in časa izpostavljenosti.
4, Validacija inšpekcijske metode za tesnjenje paketa
Metode pregleda tesnjenja zahtevajo ustrezno metodološko validacijo. Osredotočite se na pregled občutljivosti metode, občutljivost se nanaša na metodo, ki lahko zanesljivo zazna najmanjšo stopnjo puščanja ali velikost puščanja, namen je ugotoviti razmerje med mikrobno invazijo ali drugimi tveganji puščanja in vrsto/velikostjo puščanja in tako razjasniti sposobnost odkrivanja metode odkrivanja. Občutljivost metode je potrjena z zahtevnim ponovnim testiranjem paketov z in brez napak pri puščanju.
Validacija metode zahteva določitev negativnih in pozitivnih kontrolnih vzorcev. Negativne kontrole so embalažni vsebniki brez znanih puščajočih por, pozitivne kontrole pa embalažni vsebniki z znanimi puščajočimi porami, ustvarjenimi z lasersko perforacijo, prebadanjem mikrotubulov/kapilar itd. , je uporaba več vzorcev pozitivne kontrole z različnimi velikostmi por še posebej pomembna za razjasnitev razmerja med verjetnostjo zaznave in velikostjo por puščanja. Negativne in pozitivne kontrole se lahko sestavijo na način, ki je značilen za izdelek, ki ga je treba testirati, z uporabo običajno obdelanih komponent.
Serije in količine vzorcev embalaže, ki se uporabljajo za validacijo, temeljijo predvsem na kompleksnosti embaliranega izdelka, zahtevah glede kakovosti izdelka in predhodnih izkušnjah proizvajalca ter se oblikujejo na podlagi rezultatov ocene tveganja.
5. Zahteve glede tesnjenja za študije stabilnosti
Preverjanja sterilnosti se izvajajo na začetku in koncu študije stabilnosti za injekcije, preverjanje tesnjenja sistema embalaže pa se lahko namesto tega uporabi na drugih točkah. Uporabljena metoda pregleda tesnjenja mora biti metodološko potrjena.
6,Pregled tesnjenjav predlagani proizvodni fazi
Za preverjanje preskusne metode je treba uporabiti predlagano proizvodno fazo pregleda tesnjenja.
Zagotavljanje tesnjenja embalažnih sistemov je odvisno predvsem od dobre zasnove izdelka (izbire embalaže) in nadzora proizvodnega procesa izdelka, namesto da bi se zanašalo zgolj na spletno testiranje delovanja ali pregled končnega izdelka, saj vseh napak pri tesnjenju embalažnega sistema ni mogoče zlahka odkriti.
Na podlagi ocene tveganja in podatkov o tesnjenju embalaže, zbranih med razvojem izdelka, validacijo in proizvodnimi fazami, se izvajajo pregledi komercialne proizvodne sposobnosti tesnjenja. Izdelke, zatesnjene s talino (kot so steklene ali plastične ampule), je treba testirati na 100-odstotno tesnjenje, tesnjenje drugih embalažnih vsebnikov pa je treba vzorčiti v skladu z operativnimi postopki. Pri izdelkih z visokim tveganjem, kot je embalaža z mehkimi vrečkami velike prostornine, je priporočljivo dodati določeno količino vzorcev validaciji postopka inšpekcije tesnjenja, da se potrdi izvedljivost predlaganih embalažnih materialov in proizvodnih procesov; znanstveni razvoj načrtov vzorčenja v komercialni proizvodnji za povečanje števila in pogostosti vzorcev; in pogoje za pregled 100-odstotne tesnilnosti.
7, postmarketinške spremembe študije zdravila
Kadar lahko zasnova embalaže, embalažni materiali in/ali pogoji proizvodnega procesa ter druge spremembe vplivajo na tesnjenje embalaže, je treba razmisliti o sistemu pakiranja izdelka za ponovno oceno in ponovno validacijo tesnjenja.
IV. Dodatki
Največja dovoljena meja puščanja
Največja dovoljena meja puščanja, MALL je največja dovoljena stopnja puščanja ali velikost puščanja izdelka, kar pomeni, da pod to stopnjo puščanja ali velikostjo puščanja ni tveganja, da bi puščanje vplivalo na varnost in kakovost izdelka, kar lahko zagotovi, da izdelek izpolnjuje ustrezne fizikalne, kemijske in mikrobiološke zahteve glede kakovosti v času trajanja in uporabe.
Določitev največje dovoljene meje puščanja za embalažni sistem običajno temelji na znanosti in tveganju ter mora upoštevati sestavo in sestav embalaže, vsebino izdelka in okolje, ki mu je lahko izdelek izpostavljen med svojim življenjskim ciklom. Nekatere študije so pokazale, da je pri trdi embalaži s premerom por približno {{0}}.1 μm tveganje za uhajanje tekočine majhno, medtem ko pore s premerom približno {{0}}.3 μm predstavljajo tveganje za vdor mikrobov . Za togo embalažo, ki ne zahteva vzdrževanja prostora nad glavo, se lahko uporabi največja dovoljena meja puščanja 6 × 10-6 mbar-L/s, kar ustreza poram s premeri med 0,1 in 0,3 μm . Izbira te konzervativne najvišje dovoljene meje puščanja zagotavlja manjše tveganje vdora mikrobov ali uhajanja tekočine, dodatne študije o izzivu vdora mikrobov ali tekočine za opredelitev velikosti ranljivosti pa morda ne bodo izvedene.Več raziskav o tehnologiji izdelkov naInstrumenti za testiranje GBPI.
V. REFERENCE
1. Center za pregled zdravil Državne uprave za zdravila. Tehnične zahteve za dosledno vrednotenje kakovosti in učinkovitosti generičnih kemičnih injekcij (št. 2, 2020)
2. Dobra proizvodna praksa za farmacevtske izdelke (revidirana leta 2010) (Ministrstvo za zdravje Odredba št. 79)
3. "Drug GMP Guide for Sterile Drugs" China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Priročnik za validacijo farmacevtske proizvodnje, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Ocena celovitosti embalaže – sterilni izdelki.
6. USP<1207.1>Testiranje celovitosti paketa pri izbiri in validaciji testne metode življenjskega cikla izdelka. 7.
7. USP<1207.2>Tehnologije za preverjanje puščanja celovitosti paketa. 8.
8. USP<1207.3>Tehnologije testiranja kakovosti tesnila paketa. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Tehnično poročilo št. 27. celovitost farmacevtske embalaže. 1998. 10.
FDA. Smernice za industrijo: Posoda in sistem zapiranja
Testiranje integritete namesto testiranja sterilnosti kot sestavni del protokola stabilnosti za sterilne izdelke.
FDA. Smernice za industrijo: Testiranje integritete vsebnika in sistema zapiranja namesto testiranja sterilnosti kot sestavni del protokola stabilnosti za sterilne izdelke. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Spodbude za revizijski proces. Farmakopejski forum. 2014, 40 (5). 12.
FDA. Smernice za industrijo – sistemi zapiranja vsebnikov za pakiranje zdravil za ljudi in bioloških zdravil (dokumentacija o kemiji, proizvodnji in nadzoru). 1999.
